糖尿病治疗药物研发态势扫描

     业内人士认为，要提高胰岛素口服给药的体内吸收，需加入吸收促进剂、蛋白酶抑制剂以及选择适当的载体材料。而且，如能解决口服胰岛素制剂在胃肠道的活性、稳定性问题，将是胰岛素非注射给药剂型研究的重大突破，并会产生巨大的理论和商业价值。

     另外，胰岛素经皮、颊黏膜、鼻腔等给药途径也是非注射用药研发的重点，药学工作者对此进行过多种尝试，但是，如何提高吸收率、给药剂量如何精确控制的问题也尚未完全得以解决。

     虽然如此，大多数专家仍然认为，在不远的将来，形形色色的非注射型精确释药的胰岛素制剂将成为糖尿病治疗领域的宠儿，而传统的注射剂胰岛素将逐渐淡出舞台。

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　　▲速效胰岛素：诺和诺德公司的速效胰岛素制剂（Insulin Aspart，NovoLog）于2000年上市。Aspart是利用蛋白质工程技术，将人胰岛素B链28位的脯氨酸突变成天冬氨酸，与邻近另一胰岛素分子B链上的阴性氨基酸负电荷产生“负－负"排斥作用，阻碍胰岛素互聚而不易形成多聚体，而主要以单体形式存在，使其在体内转运的过程加快，达峰时间较常规人胰岛素明显缩短，峰浓度也明显高于常规人胰岛素。

　　Lispro由礼来公司生产，1996年6月在美国批准上市。Lispro是将人胰岛素B链28位脯氨酸与B链29位赖氨酸互换而成的类似物，使胰岛素分子形成多聚体的特性改变，从而加速皮下注射后的吸收，达峰时间缩短，峰值锐利。

　　▲长效胰岛素：Glargine（HOE901）是2000年6月在德国上市的一种基础胰岛素的新产品，它是第一个用于临床的长效胰岛素类似物。其与人胰岛素结构的不同在于将A链21位的天冬酞胺换成了甘氨酸，并在B链的C末端附加了2个精氨酸，这样的结构使之在pH4.0的微酸环境中可溶，而注射后在皮下中性pH的条件下可形成沉淀，使其吸收延迟。临床研究表明，Glargine可降低空腹血糖和低血糖的风险，尤其是夜间低血糖风险更加有效。

　　Detmir又称NN304，是诺和诺德公司研制的一种可溶的长效人胰岛素类似物，于2004年上市。其结构是在人胰岛素B链29位赖氨酸上结合了一个N16-烷酸基的14-碳游离脂肪酸。临床研究发现，Detmir可控制基础血糖，同时不易引起低血糖的发生。

　　▲吸入型胰岛素：2006年，由辉瑞公司与安万特公司共同开发的经肺吸入给药的胰岛素雾化吸入剂Exubera获得美国FDA批准上市，这是胰岛素在给药途径方面的重要进展。Exubera的吸收较皮下注射为快，生物利用度为9％，降血糖的生物效率为10%～11％。

　　▲胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮药物是近年来新开发的一种很有前途的胰岛素增敏剂，这类药物在结构上属于噻唑烷-2,4-二酮衍生物。由于具有不同的亚基，其一系列化合物的药理特点各不相同，但都能改善胰岛素抵抗状态，纠正糖及脂质代谢异常。其中，罗格列酮于1999年7月获得美国FDA批准进入市场；我国自主研发的罗格列酮钠已于2005年底在国内上市。

　　▲二肽基酶IV（DDP-4）抑制剂：此类药物通过提高糖尿病患者自身胰岛β细胞产生胰岛素的能力，在血糖升高时增加胰岛素的分泌。2006年10月，美国FDA宣布批准默克公司的糖尿病治疗药物Sitagliptin Phosphate (Januvia)上市。Januvia为新一代DDP-4抑制剂，也是首个得到FDA批准的该类药物。目前我国正在进行DPP-4抑制剂类药物的临床试验。